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Modelos computacionales para el descubrimiento basado en estructura de candidatos a fármacos inhibidores del virus del zika

Abstract:

El descubrimiento de fármacos empleando métodos tradicionales de prueba y error constituye un proceso largo y costoso. Una de las alternativas que se emplea para reducir tiempo y costos durante las fases tempranas de este proceso es el uso de técnicas computacionales como el cribado virtual basado en estructura. En esta investigación se proponen metodologías de cribado virtual basado en estructura para la identificación de inhibidores potenciales de las enzimas proteasa y metiltransferasa del ZIKV. Estas metodologías se obtuvieron a partir de la combinación de varias funciones de puntuación energética, implementadas en tres programas de acoplamiento molecular diferentes Dock6, Gold y OpenEye. Para la selección del mejor método de cribado virtual se utilizaron 32 compuestos activos frente a la proteasa del ZIKV y 50 para la metiltransferasa. Estos compuestos se mezclaron con más de 2000 compuestos señuelo para cada enzima. Los conjuntos de datos ligandos más señuelos se acoplaron a las respectivas enzimas empleando diferentes programas de acoplamiento molecular y funciones de puntuación energética. Posteriormente, se buscó la combinación de funciones de puntuación energética que maximizara el enriquecimiento de compuestos activos en la lista ordenada resultante. Como resultado, se propuso protocolos de cribado virtual con BEDROC y EF, capaces de enriquecer las listas ordenadas obtenidas, y se obtuvo una selección aleatoria de compuestos para las enzimas proteasa y metiltranferasa del ZIKV, respectivamente. Estos protocolos aportaron con un alto enriquecimiento inicial de compuestos activos, recuperando al 1 por ciento tres compuestos activos para NS2BNS3 y cuatro compuestos activos para NS5.MTasa