Regresar

Relación estructura-actividad como estrategia para la selección de moléculas candidatas para el desarrollo de inhibidores de tirosinasas

Abstract:

En este trabajo se ha desarrollado un modelo basado en las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) para predecir la concentración inhibitoria media máxima (IC50) de 581 moléculas sobre la enzima tirosinasa. Cada estructura molecular fue optimizada en el programa HyperChem mediante la mecánica molecular (MM+) y el método semiempírico PM3. Posteriormente, se calcularon 5274 descriptores moleculares y 166 huellas dactilares moleculares MACCS en el programa alvaDesc, los cuales fueron reducidos mediante el método no supervisado V-WSP. Así, 1692 descriptores se sometieron a un proceso de selección supervisada de variables mediante Algoritmos Genéticos (GAs) acoplados con el método de clasificación de los k-vecinos más cercanos (kNN). En esta etapa se aplicó el método simplex para optimizar el umbral para la separación entre las clases de alta y baja actividad. Se obtuvo un modelo óptimo con ocho descriptores moleculares y cuatro vecinos (NERcal = 0.82). Este modelo se validó mediante validación cruzada de ventanas venecianas (NERcv = 0.82) y un grupo externo de pbkp_redicción constituido por 174 moléculas (NERpred = 0.86). Adicionalmente, se definió el dominio de aplicabilidad del modelo y se brindó la interpretación mecánica de los descriptores moleculares. El modelo QSAR propuesto fue desarrollado usando los cinco principios definidos por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OECD) para garantizar su aplicabilidad.